De collectie van Museum Dr8888 geeft een boeiend overzicht van de beeldende kunst van de twintigste eeuw met de nadruk op werken uit het Interbellum (de jaren tussen de twee wereldoorlogen). De kerncollectie richt zich op de gebroeders Rinsema uit Drachten. Zij kwamen in contact met de internationale avant-garde en haalden vertegenwoordigers van De Stijl en de Dada-beweging naar Drachten. Denk hierbij aan Theo van Doesburg maar ook de Duitse Kurt Schwitters.

Dankzij schenkingen heeft het museum het gehele Holland Dada archief van schrijver K. Schippers én een groot aantal werken van Ploeg-kunstenaar Hendrik Werkman in langdurige bruikleen gekregen. Naast werken van noordelijk opererende kunstenaars als Ids Wiersma, Siert Geertsma en Jan Planting omvat de collectie ook werken van Pier Pander en Jan Sluiters. Daarmee kan het museum met recht tot hét Interbellummuseum van het Noorden gerekend kan worden.

Het museum beschik daarnaast over een collectie naoorlogse expressionisme én heeft het een actief aankoopbeleid voor werken van hedendaagse kunstenaars uit Noord Nederland. Met enige regelmaat worden de werken van o.a. Machiel Braaksma, Dinie Boogaart, Anne Feddema, Jan Ketelaar, Gerrit Offringa en Krin Rinsema getoond. Verder beschikt Museum Dr8888 over een uitgebreide cultuurhistorische collectie, verzameld in de jaren dat het museum nog een oudheidskamer was. Hierin zijn veel objecten ondergebracht die verwijzen naar de rijke historie van Smallingerland.