Museum Weesp is oorspronkelijk in 1911 begonnen als Oudheidskamer. Op 28 december 1911 kreeg de bode van het stadhuis, J. Mooy, een toelage voor het onderhoud van een ruimte die als Oudheidkamer was ingericht. Hier werden voorwerpen getoond die met de geschiedenis van Weesp hadden te maken, zoals het stadszilver, schilderijen en gravures. Aanvankelijk kon men de ruimte alleen zien op afspraak.
In 1928 werd voor het eerst een aankoop voor de collectie gedaan: een terrine met citroenen op het deksel. Gaandeweg is de Oudheidskamer door diverse schenkingen en aankopen uitgegroeid tot een museum.
In januari 1974 werd door de gemeenteraad van Weesp de verordening Museumcommissie ingesteld met als doel de verzameling namens de raad te kunnen beheren. Aanleiding was een omvangrijke schenking van Weesper porselein uit het bezit van Baron F. van Heeckeren van Waliën, nazaat van porseleinfabrikant Graaf Van Gronsveld. Deze schenking vormde in feite het begin van Museum Weesp.
Het museum is sinds 1999 een geregistreerd museum dat is aangesloten bij de Nederlandse Museumvereniging. Het is gevestigd op de tweede verdieping van het stadhuis in Weesp dat is ontworpen door Jacob Otten Husly en is gebouwd tussen 1772 en 1776.
In 2015/2016 is het museum gemoderniseerd en waait er weer een andere wind. Er is een Stichting Vrienden van Museum Weesp in het leven geroepen die Museum Weesp in de breedste zin van het woord ondersteunt. Zowel particuliere vrienden als bedrijfssponsoren zijn bij de Stichting welkom.